Introducción a los Opioides Endógenos: Localización y Síntesis

¿Cómo es que nuestro cuerpo puede reaccionar físicamente al consumir algún narcótico, ya sea natural o sintético? ¿Por qué tenemos un andamiaje endógeno para compuestos que existen en la naturaleza? Puede parecer hasta absurdo que hayamos desarrollado tales mecanismos tan afines con compuestos orgánicos como el opio. Uno comienza a pensar sobre cómo las civilizaciones antiguas descubrieron su potencial medicinal y cómo lograron utilizar el extracto de opio para varias funciones cotidianas. Sin embargo, lo que resulta genial y contesta nuestras preguntas planteadas es que a través de la evolución nuestro cuerpo produjo unos opioides endógenos que actúan como neurotransmisores y neuromoduladores en receptores específicos que actualmente denominamos mu, kappa y delta.

El primer tipo de opioide endógeno es la endorfina. Precisamente hay tres tipos: α-endorphin, β-endorphin y la γ-endorphin. Estas actúan sobre los receptores mu y delta para producir analgesia y placer. Las endorfinas son sintetizadas y almacenadas en la glándula pituitaria anterior a partir de la proteína precursora proopiomelanocortina (POMC). La POMC es una proteína grande que es cortada a varias proteínas más pequeñas como la β-endorphin y la adenocorticotrophin (ACTH). Hay estudios recientes que dicen que las células del sistema inmune son capaces de la síntesis de las β-endorphins; esto es dado porque estas células contienen un transcritos de mRNA para la POMC. Igualmente, los linfocitos T, linfocitos B, macrófagos y monocitos poseen endorfinas para el proceso inflamatorio.

El segundo tipo de opioide endógeno es la encefalina. Las encefalinas son un pentapéptido y precisamente hay dos tipos: la Met-enkephalin y la Leu-enkephalin.  Estas actúan sobre el receptor delta para producir analgesia y nocicepción. Las encefalinas son sintetizadas en el sistema nervioso central (cerebro, tálamo, hipocampo), la medula adrenal y en tejidos periferales a partir de la proteína precursora llamada proencefalina mediante el rompimiento proteolítico post-translacional.

El último tipo de opioide endógeno es la dinorfina. Hay precisamente cuatro tipos de dinorfinas: la dinorfina A, dinorfina B, α/β-neo-endorphin y la “big dynorphin”. Estas actúan sobre el receptor kappa para producir analgesia. Las dinorfinas son sintetizadas en la pituitaria, hipotálamo, amígdala y núcleo accumbens a partir de una proteína grande, llamada prodinorfina, que contiene péptidos biológicamente activos y son flanqueados por señales de procesamiento monobásico y dibásico. La “big dynorphin” es llamada así, pues la prodinorfina no logra ser correctamente procesada.

Referencias:
1.Fang, W. J., Cui, Y., Murray, T. F., & Aldrich, J. V. (2009). Design, synthesis, and pharmacological activities of dynorphin A analogues cyclized by ring-closing metathesis. Journal of medicinal chemistry, 52(18), 5619-25.

2. Khan, R. A. (2016). Synthesis of Met-enkephalin by solution-phase peptide synthesis methodology utilizingpara-toluene sulfonic acid as N-terminal masking ofl-methionine amino acid. Chemical Biology & Drug Design, 88(6), 884-888. doi:10.1111/cbdd.12821

3.Sprouse-Blum, A. S., Smith, G., Sugai, D., & Parsa, F. D. (2010). Understanding endorphins and their importance in pain management. Hawaii medical journal, 69(3), 70-1.

Aspecto molecular de Endorfinas

Los orígenes de las endorfinas pueden ser trazadas a un precursor, el pro-opiomelanocortin (POMC), un polipéptido que se sintetiza en la pituitaria. Estudios recientes han mostrado evidencia que sugiere que POMC puede ser producida también por el sistema inmune y que, como consecuencia, puede proveer la base de la producción de las endorfinas. POMC consiste de una cadena de 241 amino ácidos, la cual es cortada por una enzima (convertasa prohormona) en una cadena sencilla de 93 amino ácidos, llamada beta-lipoproteína (beta-LPH). Beta-LPH es cortada por otras enzimas en "beta-melanocyte-stimulating hormone" y en endorfinas. Las endorfinas son identificadas como tres péptidos distinctivos llamados alpha-endorphins, beta-endorphins, y gamma-endorphins.

Referencia

Gráf, L., Kenessey, A., Patthy, A., Grynbaum, A., Marks, N., & Lajtha, A. (1979). Cathepsin D generates γ-endorphin from β-endorphin. Archives of Biochemistry and Biophysics,193(1), 101-109. doi:10.1016/0003-9861(79)90012-2

"Morfina Endógena"

El opio ha sido utilizado clásicamente para el control del dolor. La justificación farmacológica del uso de estas sustancias radica en el hecho de que son capaces de modular el sistema endógeno opioide. Este sistema, depresor del sistema nervioso central (SNC), es capaz de producir efectos analgésicos tanto en animales de experimentación como en humanos al interferir con la transmisión de las señales dolorosas (nociceptivas) desde la periferia hasta los centros superiores del SNC. En este blog se explicará rol del sistema opioide en el SNC y cómo estos funcionan en el placer y el dolor.

Morfina endógena, lo que llamamos endorfinas al unir ambos términos, son neuropéptidos opioides que son producidos naturalmente en el cuerpo que sirven como función primaria como agentes que bloquean el dolor y en ciertos casos presentes en el placer. Históricamente, los receptores de morfina fueron descubiertos en el sistema nervioso antes de descubrir y entender las endorfinas. Este receptor natural mostró la posibilidad de la existencia y el efecto de endorfinas, el cual fue confirmado un poco más tarde.

Luego se descubrió que las endorfinas no solamente tienen funciones como neurotransmisores del sistema nervioso central, pero adicionalmente tienen función endocrina, ya que son hormonas peptídicas liberadas por el sistema circulatorio en la pituitaria. En cada publicación, se discutirá cada endorfina, su rol y sus consecuencias.

Endorfinas y el reforzamiento de conductas

  

  Habiendo discutido la importancia de estos compuestos en la modulación del dolor ahora es pertinente hablar sobre como las endorfinas nos ayudan a reforzar comportamientos positivos y necesarios para nuestros funcionamientos. Estudios han proado que el consumo de alimentos provoca la liberación de endorfinas y estas actúan en el cerebro para provocar placer con la liberación de dopamina. El mecanismo por el cual las endorfinas provocan mayor actividad dopaminérgica inhibiendo la liberación del neurotransmisor inhibitoria GABA en estas sinapsis. Las secreciones de GABA, antes de que fuera inhibida, se encargaba de mantener un tono inhibitorio sobre estas neuronas dopaminérgicas. Resulta lógico que un comportamiento tan necesario para nuestra salud sea reforzado y asociado a un sentimiento de placer para asegurar que nutramos nuestro sistema. Si no nos resultara placentero ingerir alimentos posiblemente no encontremos razón para comer y terminemos desnutridos. Es interesante como estos estudios sobre la liberación de endorfinas al comer han descubierto que, contrario a lo que pensaríamos, las comidas más nutricionales son las que provocan mayor placer y no las mas apetecedoras. Nuestro cuerpo sabe lo que le conviene y nos dirige hacia los alimentos que garanticen su salud. También se ha descubierto que liberamos endorfinas al hacer ejercicio, durante los orgasmos y al reírnos. En cuanto al ejercicio podemos apreciar como nuestro sistema refuerza prácticas que le resultan beneficiosas. Al liberar endorfinas durante los orgasmos nuestro cuerpo hace que nos resulte placentero el proceso de copulación para asegurar que continúe nuestra especie. Sin este mecanismo es muy probable que nos hayamos extinguido hace mucho tiempo en la escala evolutiva. Finalmente, la liberación de endorfinas al reír e interactuar socialmente resulta necesaria para el establecimiento y mantenimiento de nuestras complejas estructuras sociales sin las cuales no podríamos sostener nuestra sociedad. En fin, las endorfinas son indispensables para el funcionamiento humano en todos los niveles correspondientes desde el individuo hasta la sociedad.

Referencias:

University of Turku. (2017, June 1). Social laughter releases endorphins in the brain. ScienceDaily. Retrieved from www.sciencedaily.com/releases/2017/06/170601124121.htm

Orgasms and endorphins. (n.d.). Retrieved from https://goaskalice.columbia.edu/answered-questions/orgasms-and-endorphins

Eating Triggers Release of Endogenous Opioids in Human ... (n.d.). Retrieved from http://www.sci-news.com/othersciences/neuroscience/eating-endogenous-opioids-human-brain-05172.html

Opioides Endógenos

El sistema opioide está compuesto por los tres receptores opioides mu (MOR), delta (DOR) y kappa (KOR), y por los péptidos opioides endógenos endorfinas, encefalinas y dinorfinas. Los péptidos opioides activan los receptores opioides con baja selectividad de tipo receptor, las endomorfinas y la morfina endógena muestran selectividad para MOR. Los opioides exógenos (morfina, fentanilo, oxicodona) actúan selectivamente sobre la MOR para provocar analgesia y otros efectos.

Referencias

Stein, C., & Gaveriaux-Ruff, C. (2018, December 05). Opioids and Pain. Retrieved from http://www.oxfordhandbooks.com/view/10.1093/oxfordhb/9780190860509.001.0001/oxfordhb-9780190860509-e-9#oxfordhb-9780190860509-e-9-bibItem-239

Endorfinas y la regulación del dolor

   

   Las endorfinas son una parte muy importante del sistema opioide endógeno y se ha descubierto su importancia en una multitud de proceso y comportamientos indispensables para nuestra supervivencia. Cuando pensamos sobre lo que son los opioides lo primero que usualmente nos viene a la cabeza es sus efectos analgésicos y la variedad de fármacos que sirven para este propósito. Sin embargo, ya nuestro cuerpo tiene mecanismos para regular la expresión de dolor y poder brindarnos algún alivio. Para discutir las funciones de la endorfina en la expresión del dolor tenemos que el proceso por el cual nuestro cuerpo procesa esta sensación y la digiere. En general, lo que está ocurriendo en nuestros cuerpos es que el estímulo del dolor es recibido por neuronas sensoriales que se encuentran en toda la periferia y transmiten el estímulo hacia estructuras superiores como la formación reticular, la sustancia gris central y ciertas regiones del cerebro involucradas en el procesamiento de este estimulo. Todo este proceso es indispensable para nuestro funcionamiento porque sin poder reconocer cuando algo nos provoca dolo no podríamos discernir que cosas son peligrosas y deberíamos evitar. Sin este sistema nuestros ancestros en la escala evolutiva no podrían haber sobrevivido en el ambiente inhospedable en el cual vivían. En la periferia las endorfinas pueden regular la transmisión del estímulo doloroso gracias a vías excitatorias que descienden de estructuras superiores como la sustancia gris central y que provocan la liberación de endorfinas en estas sinapsis al nivel espinal. Al liberarse actúan sobre sus receptores y provocan que ese estimulo se inhiba lo que evita que sintamos esa sensación. También se ha visto que esa cascada intracelular que comienzan al enlazarse a sus receptores provoca que se inhiba la liberación de taquicininas que están involucradas en el proceso inflamatorio y que son necesarias para producir esa sensación de dolor moderado e intenso.

Referencias:

Sprouse-Blum, A. S., Smith, G., Sugai, D., & Parsa, F. D. (2010). Understanding endorphins and their importance in pain management. Hawaii medical journal, 69(3), 70.

Encefalinas: Modulación del Dolor

Encefalinas, ocurren naturalmente como péptidos en el sistema nervioso central y producido por células en la médula suprarrenal. Al igual que las beta-endorfinas, son conocidas por ser opioides endógenos con propiedades muy fuertes que alivian el dolor. En adición, la liberación de esta sustancia puede ser responsable de la euforia experimentada por aquellos que participan en carreras de correr a largas distancias, lo cual se le llama "Runner's High".

Hay dos péptidos estructuralmente diferentes de encefalina: Met- encefalina (YGGFM) y Leu- encefalina (YGGFL). Los mismos son generados de una proteína precursora llamada proencefalina por corte proteolítico posttranslacional. En mamíferos, proencefalina contiene siete secuencias, seis copias de Met-encefalina y una copia de Leu-encefalina. La actividad del gen de proencefalina es amplificado por la producción de múltiples péptidos de encefalina. De los tres receptores clásicos de opioides, encefalina prefiere enlazarce al receptor δ-opioid.

Referencia:

1.) Nummenmaa, L., & Karjalainen, T. (2018). Opioidergic regulation of pain and pleasure in human social relationships. Neuropsychopharmacology, 43(1): 217-218.

Rol de las Encefalinas

El rol de las encefalinas ha sido muy estudiado y es parte de un campo que continúa en desarrollo, ya que se han descubierto más agonistas y antagonistas específicos. En general, las encefalinas juegan un rol en la neurotransmisión y modulación de dolor.  Su rol como neurotransmisores inicialmente fue determinada por estudios de localización con mapeo inmunohistoquímico. La localización celular de los mismos sugería que su rol era actuar en receptores de opiatos, posicionados en los terminales de fibra de dolor  e inhiben la liberación de neurotransmisores como sustancia P, vasopressin o dopamina. Además, tienen una función modulatoria que altera el influx de Calcio.  La hyperpolarización directa de neuronas por medio de la encefalinas también ayuda a promover el pensamiento de que éstas están incluídas dentro de los neurotransmisores. 

Referencia: 

1.) Nummenmaa, L., & Karjalainen, T. (2018). Opioidergic regulation of pain and pleasure in human social relationships. Neuropsychopharmacology, 43(1): 217-218.

Dinorfinas: Homeostasis y Disforia

Las Dinorfinas son un tipo de endógenos ligando que estimulan los receptores Kappa (κ) y provienen de las prodinorfinas (PDYN). Aún se desconocen varias funciones de las dinorfinas, pero se han hecho varios estudios sobre algunas posibles funciones y de que funciona como un neurotransmisor. Es producido naturalmente por el cerebro y por la espina dorsal, poseen acciones analgésicas y tienen potencial de adicción.  

Hay cuatro tipos de dinorfinas:

vDinorfina A

v Dinorfina B

v α-Neoendorfina

v β-Neoendorfina

Todos comparten una cadena de amino acido similar: Try-Gly-Gly-Phe

Los receptores opioides y sus ligandos producen una analgesia potente que es efectiva en el tratamiento del dolor perioperatorio y crónico acompañados de varios efectos secundarios, por ejemplo: depresión respiratoria, estreñimiento y adicción. Los opioides también pueden interferir con el sistema inmunológico, no solo participando en la función del sistema inmunitario.

 El ligando endógeno de dinorfina para los receptores κ tiene propiedades analgésicas y puede inducir ansiedad con efectos de inhibición respiratoria muy débiles. Los agonistas de los receptores κ de la “dinorfina A” tienden en aumentar de manera significativa en tu cuerpo y dependen de la fagocitosis en los macrófagos peritoneales. El efecto de la “dinorfina A” sobre la actividad fagocítica de las células es más fuerte que los efectos de las encefalinas, la dinorfina B y fragmentos separados de la molécula de dinorfina A.

Las dinorfinas pueden provocar efectos pro y anti-nociceptivos a través de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), receptores de bradiquinina y KOR, respectivamente.

Referencias
1. Stein, C., & Gaveriaux-Ruff, C. (2018, December 05). Opioids and Pain. Retrieved from http://www.oxfordhandbooks.com/view/10.1093/oxfordhb/9780190860509.001.0001/oxfordhb-9780190860509-e-9#oxfordhb-9780190860509-e-9-bibItem-239

2. Enhancement of phagocytosis by dynorphin A in mouse peritoneal macrophages. Ichinose M, Asai M, Sawada M J Neuroimmunol. 1995 Jul; 60(1-2):37-43.